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El sentido común y la experiencia nos dicta acerca de la necesidad de evaluar todos los medicamentos una vez comercializados.
La Farmacovigilancia se puede definir pues como la identificación y valoración de los efectos del uso (agudo o crónico) de los tratamientos farmacológicos en la población de pacientes expuestos a medicamentos específicos. Por tanto, no sólo estudia los efectos indeseables, sino también los beneficiosos (como así se descubrió precisamente las bondades de la suplementación de ácido fólico en embarazadas para prevenir la espina bífida del recién nacido).
Planteada esta necesidad, la siguiente pregunta que cabe formularse es ¿por qué los niños son más vulnerables a los efectos de los medicamentos? Debido a que éstos presentan muchos factores de riesgo farmacológico: una inmadurez fisiológica, el crecimiento continuo, la genética, una peculiar farmacocinética, una distinta sensibilidad a los receptores, una difícil adaptación de las formas galénicas, unas enfermedades de base propias de la infancia, entre otros.
Ante el título del presente artículo, el lector podría pensar que existe una Farmacovigilancia distinta para niños y adultos. No resulta exactamente así conceptualmente, sino que lo que pretendemos es llamar la atención sobre los peligros a los que están expuestos los n iños. En efecto, por un lado la infancia constituye un grupo muy heterógeneo de edades (de 0 a 18 años) y por otra parte de todos los medicamentos que consumen los niños tan solo un 20% ha sido objeto de ensayos clínicos rigurosos. En conclusión faltan datos acerca de la seguridad de los fármacos en Pediatría.
¿Por qué los niños son las principales víctimas?
Si bien los efectos indeseables que se observan en niños mayores y adolescentes son similares a los observados en adultos (reacciones cutáneas, trastornos gastrointestinales, discrasias sanguíneas), en los niños pequeños adquieren un tinte propio debido a la aparición de tres tipos de efectos:
1.- Efectos farmacológicos propios: éstos resultan intensificados en función de la inmadurez fisiológica del niño o bien de la propia enfermedad de base. Si bien se trata de efectos “esperados”, su respuesta exagerada debe poner en alerta al profesional que lo observa. Es el caso de la aparición de lupus sistémico por antiepilépticos o las espectaculares reacciones extrapiramidales por neurolépticos (como movimientos espásticos anormales, distonías, tics, etc).
2.- Interferencia con el desarrollo: son producidos a consecuencia de una interferencia con los procesos de maduración y crecimiento. De esta forma, por lo que respecta a la maduración son conocidas la hipertensión endocraneal del recién nacido por vitamina A o quinolonas, la esterilidad de chicos por inmunosupresores, ciertas formas de raquitismo por antiepilépticos, o la ictericia nuclear o kernicterus por aumento de la bilirrubina neonatal (para fármacos que la desplazan de su lugar de unión). En cuanto al crecimiento, junto a los clásicos retrasos de crecimiento inducidos por tetraciclinas, corticoides (incluidos también los inhalados!), o retinoides, recientemente hay que añadir el metilfenidato (y de ahí su recomendación de suspenderlo los meses de verano, para recuperar el crecimiento) o el montelukast empleado en el asma bronquial (por cierto, este fármaco también ha sido implicado en la aparición de reacciones psicóticas graves en niños). Mención especial merecen los neonatos, puesto que existe un riesgo tanto perinatal como neonatal. En efecto, en el periodo perinatal, aparte del riesgo teratogénico de muchos fármacos, hay que considerar algunos fármacos “inocentes” administrados a la madre al final del embarazo y en el parto. Así, el ácido acetilsalicílico y otros compuestos antiinflamatorios inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden provocar una hipoxia neonatal con hipertensión pulmonar (debido al cierre del ductus arterioso del feto intraútero), alteraciones de la hemostasia sanguínea (aumento del tiempo de sangría), alteraciones digestivas (enterocolitis necrotizante en prematuros) y desplazamiento de la unión a la bilirrubina (y sus conocidos riesgos). Los medicamentos cardiovasculares también presentan complicaciones. Así, los digitálicos pueden acumularse en el feto, la amiodarona (un conocido antiarrítmico) está contraindicada en el embarazo debido al contenido en yodo que puede provocar un hipotiroidismo en el feto, y por último algunos antihipertensivos como la hidralazina pueden provocar hipoglicemia, bradicardia, hipotensión y distrés respiratorio del recién nacido. Ya en el período neonatal, el riesgo más importante lo constituye la inadaptación de formas farmacéuticas, que con frecuencia predisponen a una sobredosificación. Por otra parte, en este periodo de la vida hay que considerar la inmadurez fisiológica de todos los órganos y sistemas y por tanto el retraso en la eliminación de tóxicos y medicamentos. ¿Cómo evitar estas consecuencias? Aquí resulta fundamental el papel del farmacéutico como profesional sanitario proporcionando educación sanitaria a la futura madre para evitar la automedicación (como por ejemplo la ingesta de una inocente Aspirina).
3.- Efectos de aparición tardía: se trata de efectos que aparecen de forma muy tarde en el tiempo. Podemos citar el síndrome de abstinencia del recién nacido por opiáceos, benzodiazepinas (hay que recordar que muchas madres embarazadas las consumen para conciliar el sueño) o alcohol, carcinogénesis vaginal en niñas a los 15 años cuyas madres consumieron dietilestilbestrol cuando estaban embarazadas de ellas, retraso mental por hidantoínas, insuficiencia cardíaca en adultos jóvenes por adriamicina y otros quimioterápicos, tumores y linfomas por quimioterapia.

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¿Qué factores están implicados en esta asociación?
El que los niños sean más vulnerables que los adultos a desarrollar un efecto adverso está motivado por tres causas principales.
1.- Una peculiar farmacocinética: en efecto, como ya ha sido comentado en un artículo precedente, los niños presentan una enorme dificultad para eliminar los tóxicos. Baste recordar por ejemplo los peligros de la absorción cutánea de muchos preparados tópicos con importantes efectos sistémicos (como trastornos tiroideos por desinfectantes yodados, síndrome de Cushing por pomadas que contienen corticoides), así como los riesgos de toxicidad neurológica debido a la inmadurez de la barrera hematoencefálica unido a los desplazamientos de la bilirrubina por el fármaco competidor. También el metabolismo inmaduro provoca un aumento de la vida media de la mayoría de medicamentos, a lo que hay que añadir la existencia de vías metabólicas aberrantes que pueden generar metabolitos tóxicos únicamente visibles en la infancia (y no en otras edades de la vida) y un retraso en la excreción renal.
2.- Una singular farmacodinamia: debido a la distinta velocidad de maduración de los receptores según la edad del niño se observan efectos únicos en los niños, tales como la exicatación paradójica por antihistamínicos sedantes. Además los niños resultan especialmente sensibles a los agentes oxidantes (pudiendo en recién nacidos observarse una reducción de la hemoglobina por inmadurez de las enzimas reductoras de los eritrocitos).
3.- El propio medicamento: no hay que olvidar que muchas formas farmacéuticas están inadaptadas al niños lo que dificulta la adaptación posológica conllevando a frecuentísimos errores de dosificación (de hasta 10 veces o más la dosis indicada).
Conociendo estos factores, se van descubriendo insospechadas asociaciones hasta ahora desconocidas: trastornos electrocardiográficos por la ya retirada Cisaprida, enfermedad del suero por Cefaclor, hipoptermia por Azitromicina, convulsiones por N-Acetilcisteína, colitis ulcerativa por enzimas pancreáticas, lipoatrofia por ciprofloxacino, trombocitosis por Fentanilo, liquen plano por Hormona de crecimiento, delirio agudo por Oxibutinina, entre los casos más recientes.
A la vista de lo expuesto hasta ahora, cabe preguntarse la siguiente cuestión:
¿Es distinta la ficha farmacológica de recogida de datos?
Si bien las hojas de recogida de datos para comunicar una reacción adversa están ya plenamente standarizadas, no es menos cierto que en el caso de reacciones pediátricas deben ser más completas y específicas. A nuestro modesto entender, deberían contener la siguientes información relativa a los factores de riesgo (sobredosis, farmacocinética, automedicación) así como a los difíciles diagnósticos diferenciales en Pediatría (enfermedades propias de la infancia que se confunden con reacciones a medicamentos, metabolopatías, conocimiento de los valores normales bioquímicos y hemáticos en la infancia.
1. Datos antropométricos: debería definirse con precisión lo siguiente:
• Edad del niño: debido a la inmadurez en el metabolismo y la excreción, errores en las dosis suministradas (por falta de     formas galénicas),     interferencias con     vacunas y lactancia (fármacos que consume la madre), enº  adolescentes averiguar además el consumo de alcohol o los intentos de autolisis con Paracetamol.
• Edad gestacional: debido a la madurez renal y a que se conoce que los picos máximos de bilirrubina acontecen entre las semanas 37 y 38.
• Peso y talla: lo que permitirá definir con mayor precisión la dosis recibida. No hay que olvidar además que la desnutrición constituye un factor de riesgo para desarrollar una reacción adversa.
2. Antecedentes fisiológicos y patológicos: debería considerarse entre otros,
• Maduración: determinado por el test de APGAR así como el peso y la talla del recién nacido, por cuanto en prematuros la polimedicación constituye un riesgo evidente
• Antecedentes obstétricos: resulta de vital importancia conocer las enfermedades de la madres así como los fármacos que ésta consume, puesto que pasan al recién nacido quien a su vez “deja de consumirlos” una vez ha nacido.
• Reacciones previas: si resultan similares, habrá que sospechar de la existencia de una metabolopatía.
• Alimentación: no resulta lo mismo que el niño reciba lactancia materna (por cuanto los fármacos de la madre puede estar ingiriéndolos también el niño) o lactancia artificial (con conocida intolerancia a diversos componentes e interacciones)
• Otros factores: como los posibles tóxicos que consuma la madre (son conocidos inductores enzimáticos el alcohol o la nicotina) o la propia enfermedad de base del niño (en cuyo caso los síntomas de la reacción adversa son superponibles a la propia patología).
3. Medicamentos que causaron la reacción adversa: ¡no hay que olvidar las vacunas!, fuente de importantes complicaciones. Deben considerarse entre otros factores los siguientes:
• Excipientes: sobre todo los que resultan tóxicos en Pediatría, tales como etanol, sulfitos (causantes de asma y broncoconstricción), benzoatos (por desplazamientos de la bilirrubina de la albúmina), colorantes y otros (por riesgo de alergias).
• Indicación y dosis: resulta imprescindible conocer si éstas fueron correctas o no.

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4. Descripción de la reacción adversa: en base a los siguientes parámetros:
• Clínica: en Pediatría, a diferencia de los adultos, los síntomas son muy inespecíficos. De esta forma, una simple astenia y anorexia en un niño constituye un importante signo de alarma por cuanto puede tratarse de una grave hepatotoxicidad que puede pasar desa-percibida.
• Biológica: lo que presupone conocer las cifras normales hemáticas y bioquímicas de los análisis practicados.
• Causas alternativas: no es infrecuente que ciertas reacciones que se observan en niños sean debidas en realidad a causas víricas, tóxicas o metabólicas, y no a los medicamentos que haya consumido.
• Pruebas diagnósticas: será preciso realizar entre otras una     determinación de niveles plasmáticos del fármaco sospechoso.
5. Empleo de medicamentos concomitantes: los niños, al igual que los adultos, consumen más de un fármaco simultáneamente y en consecuencia habrá que indagar acerca de una posible automedicación (a través de los padres), medicamentos prescritos por otro médico (con duplicidad de principios activos).
¿Cómo establecer la causalidad?
Como se comprende no resulta fácil imputar a un fármaco sospechoso una determinada reacción adversa. Resulta preciso combinar varios criterios para llegar a una conclusión plausible. Como regla general, se combinan los tres siguientes:
1. Criterios cronológicos: se basan en el interrogatorio de niños y adolescentes, así como el conocimiento de la lactancia (si es materna, habrá que indagar sobre el horario de las tomas y los medicamentos que toma la madre) y de los factores farmacinéticos y farmacodinámicos (puesto que estos parámetros varían con la edad).
2. Criterios semiológicos: los síntomas varían con la edad, siendo muy inespecíficos en recién nacidos y lactantes y más localizados en niños y adolescentes. Así, por ejemplo mientras una diarrea puede ser debida a un fármaco en un adolescente, lo más probable es que sea de causa vírica y no medicamentosa en un niño mientras que un lactante con gran probabilidad se trata de una otitis infecciosa. Siempre hay que buscar causas alternativas víricas. De esta forma, resulta más plausible que en un niño un eritema polimorfo sea vírico y no medicamentoso.
3. Criterios Bibliográficos: si bien existen pocas obras de referencia pediátricas y escasos ensayos clínicos, en ocasiones es posible extrapolar datos procedentes de los adultos, siendo muy aconsejable consultar los datos obtenidos de la población de ancianos por cuanto la vida media de los medicamentos es similar a la de los niños.
¿Dónde está la diferencia?
Intentando contestar a la pregunta del título, ésta reside en el diferente comportamiento farmacológico del niño. No se trata de un “adulto en miniatura” como ya hemos comentado en temas anteriores. A ello debe añadirse además la infranotificación de reacciones benignas (erupciones, trastornos digestivos) así como de medicamentos OTC (siendo muy frecuente en este caso las convulsiones por derivados terpénicos empleados como descongestionantes nasales y algunos antitusivos centrales). En conclusión, el farmacéutico debe estar alerta y vigilante ante cualquier signo que relaten los padres por cuanto los estudios conducidos en adultos no pueden predecir la sorprendente respuesta de los medicamentos en los niños. •

Dra Mª Asunción Peiré García
Farmacóloga pediátrica

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