La formulación de esta cuestión conlleva implícitamente el dar respuesta afirmativa a otra cuestión precedente: ¿es preciso investigar el efecto de los medicamentos en Pediatría? Tras un “sí” rotundo, ahora toca contestar el “por qué”, si bien debemos admitir que ciertamente investigar con menores de edad constituye un tema extremadamente delicado.
¿Qué opción, entre las posibles, constituye la forma más frecuente de investigar el efecto de los medicamentos en el ser humano? La más científica y mejor aceptada (si bien no es la única), es la realización de Ensayos Clínicos controlados. Todavía sigue teniendo plena vigencia la definición de Ensayo Clínico enunciada por Sir Austin Bradford Hill: “es un experimento, cuidadosa y éticamente diseñado, con el fin de contestar a preguntas concretas formuladas previamente”. Detengámonos en algunas palabras clave que aparecen en la misma. En efecto, se trata de un “experimento” (con todas sus consecuencias) realizado en seres humanos, con una base científica (“cuidadosa”) y ética (con exquisito respeto de los principios de autonomía, beneficencia y justicia) que intenta responder a una cuestión previa: si el medicamento A (nuevo o no) es mejor, igual o peor que el medicamento B y además ello cuantificado en términos de eficacia y tolerancia. No se trata pues de un mero experimento para satisfacer la curiosidad científica de un médico científico, sino que parafraseando al Profesor Tomás Blasco, el conocimiento científico generado por un Ensayo Clínico (frío en sí mismo) se va a aplicar con calidez, ternura, cariño y respeto que debe conllevar el trato con el ser humano. En este sentido, el Profesor Ramón Bayés afirma con rotundidad que el conocimiento debe encontrarse siempre al servicio del cuidado (siempre al servicio de las necesidades de los enfermos).
Se comprenderá fácilmente que no es lo mismo realizar un Ensayo Clínico (EC) durante la etapa de desarrollo de un nuevo medicamento que una vez éste ya ha sido comercializado. Cuando una compañía farmacéutica se lanza a la aventura de comercializar un nuevo medicamento ( y precisa por tanto obtener una Autorización de Comercialización), previamente está obligada a realizar una serie de estudios preclínicos y clínicos. Los primeros se realizan en laboratorio y no implican la participación de seres humanos, en tanto que los estudios clínicos se verifican en cuatro fases:
– La Fase I supone la primera utilización en humanos y su objetivo es determinar la seguridad y tolerancia del nuevo compuesto. Los participantes nunca son niños, sino mayores de edad voluntarios y sanos.
– La Fase II se diseña como un estudio terapéutico piloto, y en este caso sí que participan pacientes afectos de la patología concreta a estudiar. El objetivo de estos estudios es determinar la eficacia, efectos secundarios y posología del medicamento en cuestión.
– En los estudios de Fase III se investiga el efecto terapéutico en varios grupos de pacientes. Es precisamente al final de esta fase cuando la compañía farmacéutica solicita la Autorización de Comercialización ante las autoridades regulatorias (agencias del medicamento).
– Una vez comercializado, sigue siendo objeto de una fuerte intervención administrativa y control a través de la Fase IV (conocida también como Farmacovigilancia). Esta última fase persigue el detectar la aparición de reacciones adversas graves no detectadas en las fases precedentes (lo que en ocasiones puede conllevar a la retirada del fármaco del mercado), así como la posibilidad de detectar nuevas indicaciones (de hecho, la necesidad de suplementar la dieta de la embarazadas con ácido fólico en el primer trimestre de la gestación para prevenir la aparición de espina bífida en el feto se descubrió precisamente por estas observaciones de Fase IV).
Llegados a este punto, cabe plantearse si resulta ético y legítimo realizar EC en una población tan vulnerable como la pediátrica. Como hemos anticipado antes, la respuesta es Afirmativa.
Aunque parezca sorprendente, precisamente lo que resulta éticamente inaceptable es el ¡no realizar EC en niños! Para justificar tan atrevida afirmación, debemos apoyarnos en un trípode formado por tres pilares: en primer lugar existe una justificación ética primero y científica después basada en el conocimiento de la peculiar farmacología pediátrica; en segundo lugar lógicamente deben guardarse unas especiales medidas protectoras que tienen su correlato legal (cuestión que será expuesta ampliamente en otra ocasión), y por último en tercer lugar, este imperativo ético ha devenido una obligación legal que trata de incentivar la investigación pediátrica, y cuyo “culpable” es el Reglamento CE nº 1901/2006 que obliga a las compañías farmacéuticas a realizar EC en menores de edad (anticipamos al amable lector que este tercer pilar también será objeto de amplia exposición en otro número de la revista).
Justificación ética y científica
Resulta habitual en el argot médico escuchar que un “niño no es un adulto en miniatura”. En efecto, existen unas diferencias farmacológicas, así como unas enfermedades exclusivamente pediátricas, a lo que debe añadirse el que los distintos grupos de edad que abarca la infancia (de 0 a 18 años) no son comparables entre sí, que justifican que los estudios realizados en adultos no pueden predecir la respuesta farmacológica en los niños.
No hay que olvidar que actualmente en la Unión Europea residen más de cien millones de niños y muchos padres desconocen que la mayoría de medicamentos que reciben sus hijos nunca han sido objeto de serios estudios pediátricos que determinen científicamente las indicaciones o dosis pediátricas adecuadas. A todo ello hay que añadir que los niños son grandes consumidores de medicamentos, lo que plantea un grave conflicto ético y jurídico por cuanto la realidad muestra que un gran número de fármacos que se usan actualmente de forma rutinaria carecen de licencia de uso pediátrico (por falta de datos de seguridad pediátricos derivado a su vez de la no realización de EC en esta población). Podemos afirmar pues sin reparo que los niños siguen siendo actualmente en pleno siglo XXI “huérfanos terapéuticos”; por lo que el realizar EC en ellos constituye una auténtica ¡necesidad moral!.
Esta necesidad moral tiene su sustento en el conocimiento de la Farmacología clínica pediátrica, una “disciplina sofisticada” en palabras del Profesor S. Yaffe. Como ya se ha comentado en otra ocasión, existen unas diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas muy llamativas en la infancia, así como la existencia de patologías exclusivamente pediátricas que obliga a realizar estudios serios en la infancia. Hay que recordar que muchas especialidades farmacéuticas no han obtenido una autorización de uso pediátrico (lo que se conoce en la literatura anglosajona como “off label drugs” y “unlicensed drugs”). Derivado de lo anterior se comprende el que la farmacovigilancia pediátrica muestre su propia idiosincrasia.
1. Diferencias farmacocinéticas
En cuanto a la ABSORCIÓN, la vía de aministración oral es la preferible en la edad pediátrica, si bien hay que recordar que los niños no son capaces de deglutir comprimidos hasta la edad de 6 años (salvo los masticables antes) ni cápsulas hasta los 12 años. De ahí que las compañías farmacéuticas tengan que adecuar su formulación galénica en función de la población diana del medicamento. Tampoco cabe ofrecer ¡jarabes! a pacientes adolescentes, todo ello sin olvidar que muchos excipientes están formalmente contraindicados en Pediatría (sulfitos o benzoatos entre otros). La otra vía enteral, la rectal, se reserva para casos muy concretos (como el tratamiento de una crisis convulsiva) y además no siempre está bien aceptada culturalmente. En cuanto a la vía intramuscular, no hay que olvidar que los niños ¡odian profundamente las inyecciones!, de modo que se evitará en lo posible. Además esta vía está contraindicada en los recién nacidos debido a la mala perfusión tisular, el que sea extremadamente dolorosa y por el riesgo de provocar necrosis de los tejidos. La vía pues de elección en estos pequeños pacientes es la endovenosa, si bien presenta el inconveniente de que hay que manejar volúmenes minúsculos y son muy frecuentes los errores de dosificación. No menos importante es la vía cutánea, debido a que cuanto más joven es el paciente mayor es la absorción sistémica, con el consiguiente riesgo de toxicidad (como los derivados yodados o los corticoides tópicos).
Respecto a la DISTRIBUCIÓN, en muchos casos hay que aumentar la dosis de carga debido al aumento del volumen de distribución de muchos fármacos. Sin embargo el mayor riesgo lo constituye el peligroso desplazamiento que puede operarse entre la bilirrubina y el fármaco libre en ambos sentidos, siendo desplazante la bilirrubina y desplazado el fármaco (con riesgo de toxicidad sistémica), o lo que resulta peor, la situación inversa de tal forma que la bilirrubina se vea desplazada de su lugar de unión a la albúmina (y el consiguiente riesgo de ictericia nuclear en bebés de corta edad debido a la inmadurez de la barrera hematoencefálica).
Las reacciones METABÓLICAS aparecen muy distorsionadas a edades tempranas. En efecto, se encuentran francamente disminuidas las de desmetilación, hidroxilación, glucuronoconjugación (y de ahí el terrible Síndrome del “bebé gris” por Cloramfenicol) y la acetilación, lo que conlleva a un aumento de la vida media (y subsiguiente toxicidad) de muchos medicamentos. En compensación, muchas reacciones metabólicas ya están maduras o incluso sobreexpresadas, tales como la conjugación con sulfato (y de ahí que la intoxicación por Paracetamol sea menor cuanto menor es la edad del niño), con glicocola o la metilación. El organismo suplirá la carencia de las primeras desviando el metabolismo hacia estas últimas, generando metabolitos que pueden ser tóxicos, activos o inertes.
Por último, la EXCRECIÓN de los fármacos y tóxicos se ve muy comprometida debido a una disminución fisiológica de la función renal (filtración glomerular, secreción y reabsorción tubular), lo que conlleva también a un aumento de la vida media de la mayoría de fármacos, lo que permite afirmar que un bebé se comporta como un adulto con insuficiencia renal crónica.
2. Diferencias farmacodinámicas
Resultan más llamativas que las anteriores y ello es debido a la maduración de los receptores (dianas terapéuticas), quienes no están presentes ni en número ni en funcionalidad a lo largo de la infancia. De ahí algunas reacciones paradójicas inexplicables únicamente por la dosis (como sedación por cafeína o anfetaminas, excitación paradójica por antihistamínicos sedantes). A todo ello se añade el que el organismo del niño se encuentra en pleno proceso de crecimiento y maduración (somática, psíquica, intelectual).
3. Existencia de una patología exclusivamente pediátrica
Lo que justifica que sus efectos únicamente puedan verificarse a través de EC específicos para niños, pues ¿cómo estudiar sinó las apneas del prematuro, los hipocrecimientos o los tumores infantiles si no es de esta manera?
4. Inexistencia de formas galénicas pediátricas adaptadas
¡No disponemos de jarabe de furosemida con sabor a fresa!, ¡ni tampoco de digoxina con sabor a plátano! Y sin embargo hay niños con cardiopatías congénitas o hipertensión arterial que están obligados a deglutir comprimidos de adultos machacados (de sabor horrendo) o a recibir fórmulas magistrales (de elevado precio y no siempre elaboradas por el mismo proesional). Es preciso adaptar las nuevas formas galénicas y verificar su eficacia, y para ello son necesarios los EC de bioequivalencia en niños. De ahí se deriva una triste realidad: hasta dos tercios de los niños ingresados en centros médicos reciben medicamentos fuera de indicación legal adaptado a su edad y peso (en terminología anglosajona, “off label drugs” y “unlicensed drugs”).
5. Peculiar farmacovigilancia pediátrica
¿Son distintos los efectos secundarios en los niños? Un poco. Si bien presentan los propios efectos farmacológicos esperables al igual que los adultos (pero intensificados), los medicamentos pueden interferir con la maduración y el crecimiento, y además no hay que olvidar los efectos a largo plazo que se mostrarán en la edad adulta.
Para concluir, la siguiente cuestión que debe plantearse es, si bien tenemos asumido que resulta necesario realizar EC en menores de edad, ¿cómo debe realizarse un EC en niños? Aunque esta pregunta también será objeto de otra publicación, podemos anticipar que si bien su metodología resulta idéntica a la del adulto, éste viene condicionado por dos extremos: por una parte exige el conocimiento previo de unos requisitos previos (dossier preclínico y dossier clínico), y por otra parte, ya durante su realización, el conocer una serie de particularidades pediátricas que lo singularizan especialmente (los niños no son voluntarios sanos, hay que estratificar el estudio por tramos de edad, el consentimiento informado debe obtenerse a través de sus representantes legales, los protocolos deben ser pediátricos).
En resumen, si bien los EC pediátricos resultan más costosos en términos personales, técnicos y económicos que los realizados en adultos, qué duda cabe que los mismos constituyen una necesidad ética. ¿Qué resulta más justo: contraindicar un medicamento potencialmente útil a un niño enfermo por falta de estudios pediátricos o dar la oportunidad de ensayar un fármaco que le puede reportar un beneficio directo? Obviamente el sentido común inclina la balanza hacia esta segunda opción siempre y cuando los estudios se realicen bajo estrictas condiciones de seguridad y con absoluto respeto de los principios éticos que presiden toda investigación con seres humanos (y en este caso especial, ya que además son extremadamente vulnerables). •
Dra. Mª Asunción Peiré García
Farmacóloga pediátrica
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