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Formulación Magistral | Estudio galénico de brimonidina en gel

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Cetaphil
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En base a las manifestaciones clínicas, la rosácea se puede clasificar en cuatro grandes subtipos según la Sociedad Nacional de Rosácea en Abril de 2002 aunque los pacientes pueden tener características de más de un subtipo de rosácea al mismo tiempo (3,4):

  • Tipo 1: Eritematotelangiectásica
  • Tipo 2: Papulopustulosa
  • Tipo 3: Fimatosa
  • Tipo 4: Ocular (blefaritis, conjuntivitis, chalazión). Puede preceder a las manifestaciones cutáneas durante años.

Debido a la falta de conocimiento sobre la fisiopatogenia de la enfermedad, el tratamiento es básicamente sintomático. El espectro terapéutico empleado incluye el uso de preparados para el cuidado de la piel, fotoprotección, antiinflamatorios, antibióticos, retinoides, láseres y técnicas quirúrgicas. Para un mejor enfoque terapéutico resulta útil emplear la clasificación actual de la rosácea, siguiendo la pauta de tratamiento recomendada para cada uno de los subtipos (5).

En el caso de rosácea ocular los tratamientos más efectivos son las lágrimas artificiales, la higiene palpebral y la doxiciclina por vía ocular, además de alguna formulación oftálmica de metronidazol.

 

 

En el caso de rosácea fimatosa, se suelen utilizar la isotretinoína por vía oral (0.5-1 mg /Kg/día), ladoxiciclina por vía oral (50 mg/día) y otras formas de tratamiento, como electrocoagulación y láser CO2.

En el caso de la rosácea papulopustulosa se administran tratamientos con efecto antimicrobiano y antiinflamatorio. Por vía tópica se utilizan el metronidazol, el ácido azelaico y la clindamicina y por vía sistémica a dosis no antimicrobianas se administra doxiciclina (50 mg/día).

El láser decolorante y láser de luz pulsada intensa (IPL) se utilizan en el caso de telangiectasias y eritema persistente. Cuando se produce flushing se pueden utilizar agonistas alfa adrenérgicos por vía tópica, como la oximetazolina a una concentración de 0.05% (que actúa como agonista adrenérgico α1) y el tartrato de brimonidina a la concentración de 0.2% (que actúa como agonista α2). También suelen utilizarse la lidocaína al 2% en gel durante 30 minutos antes de una crema de capsaicina al 0.06%. Además en tratamiento sistémico se utilizan el Propanolol y la Venlafaxina.

El tartrato de brimonidina (C11H10BrN5·C4H6O6) es un polvo cristalino casi blanco o ligeramente amarillo, soluble en agua e insoluble en metanol y acetona, cuyo pH varía entre 3.0 y 4.5. A nivel farmacológico, se trata de un agonista adrenérgico alfa2 que administrado por vía oftálmica provoca una disminución de la presión intraocular, por lo que se ha utilizado ampliamente en medicina en el tratamiento de pacientes con glaucoma de ángulo abierto (enfermedad que se manifiesta con una alta presión intraocular y que puede llegar a dañar los nervios oculares, causando pérdida de visión) y en pacientes con hipertensión ocular (presión ocular por encima de los límites fisiológicos considerados normales). Generalmente, se presenta en forma de colirio conteniendo un 0.2% de tartrato de brimonidina.

Recientemente, numerosos estudios han demostrado la eficacia de la brimonidina por vía tópica en el tratamiento de la rosácea, de manera que la aplicación por vía tópica de un preparado de tartrato de brimonidina al 0.5% una vez al día provoca una disminución considerable del eritema facial que presentan los pacientes con rosácea. (6,7,8,9,10,11,12)

 

Objetivo

El objetivo de este trabajo fue doble. Por un lado, el estudio de diversas formulaciones galénicas de tartrato de brimonidina formuladas en los vehículos de aplicación tópica más habituales para el tratamiento del eritema asociado a la rosácea; y por otro, la determinación de la influencia del pH sobre la concentración y la coloración de una solución de tartrato de brimonidina en agua al 0,5%.

 

Material y métodos

El tartrato de brimonidina y los excipientes fueron proporcionados por proveedores homologados. Todos los reactivos empleados fueron de grado analítico.

En la tabla 1 se muestran las formulaciones estudiadas. Los vehículos utilizados son los más adecuados para las formulaciones utilizadas en tratamientos de rosácea.

 

(1) Aqua, Cyclopentasiloxane, PEG/ PPG-18/ 18 Dimethicone, Cyclopentasiloxane, Glycerin, Sodium Chloride, Stearyl Dimethicone, Methylparaben, Ethylparaben, Propylparaben, Phenoxyethanol, Caprylic/ Capric Triglyceride, Parfum. (2) Aqua, C12-15 Alkyl Benzoate, Caprylyl Caprylate, Caprylic/Capric Triglyceride, Cetyl Alcohol, PEG-20 Methyl Glucose Sesquistaerate, Methyl Glucose Sesquistearate, Phenoxyethanol, Methylparaben, Ethylparaben, Propylparaben, Triethanolamine, Acrylates/ C10-30 Alky/Acrilate Crosspolymer, Disodium EDTA. (3) Aqua, Propylene Glycol, Ammonium Acryloyldimethyltaurate VP Copolymer, Triethylhexanoin, Methylparaben, Ethylparaben, Propylparaben, Phenoxyethanol. (4) Aqua, Caprylyl / Capryl Glucoside, PEG-120 Methyl Glucose Trioleate, Propanediol, Sodium Benzoate, Potassium Sorbate, Lactic Acid. (5) Aqua, Triethanolamine, Carbomer, Imidazolidinylurea, Methylparaben y Propylparaben. (6) Aqua, Ammonium Acryloyldimethyltaurate/VP Copolymer, Sodium Benzoate y Potassium Sorbate.

El modus operandi para todas estas formulaciones es bastante similar. En primer lugar, se prepara la base cremosa o gel que constituirá el vehículo. Disolver el tartrato de brimonidina en el agua y añadir al vehículo.

En el momento de la preparación de las formulaciones mencionadas, se controlaron las características organolépticas y se determinó el valor de pH.

El cambio de color experimentado en el gel de carbopol nos induce a estudiar en profundidad estas formulaciones.

Para determinar la influencia del pH sobre la concentración y las características organolépticas de una solución acuosa de tartrato de brimonidina al 0,5% se añadieron volúmenes crecientes de una solución acuosa de NaOH (0,5%) hasta conseguir valores de pH iguales a 4, 5, 6 y 7. El mismo procedimiento se siguió para evaluar la influencia del pH sobre las características organolépticas del vehículo (sin principio activo) de aquellas formulaciones que mostraron un cambio de color al incorporar la brimonidina tartrato sobre el mismo.

Las características organolépticas se determinaron mediante observación visual y las determinaciones de los valores de pH se realizaron con la ayuda de un pH-metro digital micro pH 200 (Crison Instruments S.A, Barcelona, España).

La cuantificación de la sustancia activa en las soluciones acuosas de tartrato de brimonidina a distintos pH se realizó a través del sistema de Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC) que consistió en un Waters LCModule plus con muestreador automático (Waters, Milford, MA, EE.UU.), equipado con una columna XBridge® dC18 (4,6×150 mm, 3,5μm) y un detector UV-Vis (Waters, Milford, MA, EE.UU.) a una longitud de onda de 248 nm. La fase móvil fue Acetonitrilo: Tampón (10:90). El tampón fue una solución de Trietanolamina 10mM ajustada a pH= 3,2 con ácido fosfórico a un flujo de 1 ml/min. La fase móvil se filtró a través de una membrana de 0,45 micras y se desgasificó por sonicación antes de su uso. El volumen de inyección fue de 20 μl.

La curva de calibración, conteniendo 5 estándares desde 165 a 10,31 μg/ml (165; 82,5; 41,25; 20,63; 10,31 μg/ml) se prepararon realizando diluciones con volúmenes apropiados de agua destilada.

 

Resultados

Las Fórmulas 1, 2 y 3 resultaron ser de color blanco; las Fórmulas 4 y 6 mostraron ser transparentes e incoloras; mientras que la Fórmula 5 formulada con Gel de carbopol mostró una coloración amarilla. La coloración de las formulaciones 1, 2, 3, 4 y 6 viene determinado por el color de la base, es decir, la adición de la brimonidina no ejerce ninguna modificación sobre el color del excipiente al contrario que ocurre con la fórmula 5.

En la tabla 2 se muestran los valores de pH obtenidos, así como un resumen de la coloración mostrada para cada una de las formulaciones en el momento de la preparación.

 

 

El cambio de coloración observado en la formulación 5 podría ser debido al pH que presenta la misma y fue lo que indujo a estudiar en profundidad estas formulaciones.

Los estudios realizados mostraron que el pH no ejerce ningún efecto sobre las características organolépticas del vehículo de la Fórmula 5 sugiriendo que la brimonidina tartrato es la responsable del cambio de color en el gel de Carbopol. Este hecho se corroboró con los resultados obtenidos del estudio de la influencia del pH sobre el aspecto de una solución de tartrato de brimonidina al 0.5% en agua destilada que revelaron la aparición de una coloración amarilla cada vez más intensa a medida que aumentaba el pH.

Este hecho podría explicarse debido a que el tartrato de brimonidina es una sal cuya ionización depende del pH del medio. A pH básico la sal presenta un mayor grado de ionización lo que se traduce en una mayor coloración que podría ser debido a las propiedades cromóforas de uno de los grupos ionizados. El caso contrario ocurre a pH ácido.

 

 

La recta de calibración (Figura 1) resultó ser lineal con un valor de r2 de 0.9988 tal y como se muestra en la tabla 3.

En la Figura 2 se muestran los cromatogramas obtenidos al inyectar las muestras correspondientes a la solución de brimonidina a pH=4 y pH=7 en los que se observa que el tiempo de retención de la brimonidina tartrato es de alrededor de 4 minutos independientemente del pH de la solución. En ninguno de los cromatogramas se observaron picos atribuibles a productos de degradación o cualquier otra impureza.

 

 

 

 

Cromatograma

La concentración de tartrato de brimonidina en la solución a pH=7 fue menor que en las soluciones a un pH ácido, pero el estudio estadístico realizado muestra que no hay diferencias estadísticamente significativas sobre los valores de concentración de brimonidina tartrato en las soluciones a diferentes pH.

 

 

Conclusiones

La brimonidina tartrato está disponible como materia prima para el tratamiento de la rosácea eritematosa a través de la elaboración de fórmulas magistrales en diversos vehículos: Gel, Crema glucídica, Espuma, Cremi-gel y Crema W/S.

El pH aconsejable para la fórmula se encuentra entre 5.5 y 6.

Se ha demostrado que si hay incremento del pH, puede aparecer una coloración amarillenta en la formulación que no afecta a la concentración de brimonidina tartrato en la misma, lo que sugiere que la eficacia de la formulación es independiente del pH.

 

Bibliografía

1. Tirado-Cedano, J: Rosácea. Clasificación, diagnóstico y tratamiento. Dermatol. Peru. 2007; 17 (1).
2.  M.J. Gil Díaz, J.P. Boixeda de Miguel, M. Truchuelo Díez, P. Morais-Cardoso Rosácea: revisión y nuevas alternativas terapéuticas. SEMERGEN – Medicina de Familia. 2010; 37 (2):83-86.
3. Wilkin J, Dahl M, Detmar M, Drake L, Feinstein A, Odom R, Powell F. Standard classification of rosacea: Report of the National Rosacea Society Expert Committee on the Classification and Staging of Rosacea. J Am Acad Dermatol. 2002;46:584-7.
4. Wilkin J, Dahl M, Drake L, Mark C, Detmar M, Liang M, Odom R, Powell F. Standard grading system for rosacea: Report of the National Rosacea Society Expert Committee on the Classification and Staging of Rosacea. J Am Acad Dermatol. 2004;50:907-12.
5. Barco D, Alomar A. Rosácea. Actas Dermosifiliogr. 2008, 99:244-56.
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7. Fowler J, Tan J, Jackson JM, Meadows K, Jones T, Jarratt M, Leoni M. Treatment of facial erythema in patients with rosacea with topical brimonidine tartrate: correlation of patient satisfaction with standard clinical endpoints of improvement of facial erythema. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014 Jul 30.
8. Jackson JM, Fowler J, Moore A, Jarratt M, Jones T, Meadows K, Steinhoff M, Rudisill D, Leoni M. Improvement in facial erythema within 30 minutes of initial application of brimonidine tartrate in patients with rosacea. Brimonidine Phase III Study Group. J Drugs Dermatol. 2014 Jun;13 (6):699-704.
9. Moore A, Kempers S, Murakawa G, Weiss J, Tauscher A, Swinyer L, Liu H, Leoni M. Long-term safety and efficacy of once-daily topical brimonidine tartrate gel 0.5% for the treatment of moderate to severe facial erythema of rosacea: results of a 1-year open-label study. J Drugs Dermatol. 2014 Jan;13 (1): 56-61.
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11. Brimonidine  gel (Mirvaso) for rosacea. Med Lett Drugs Ther. 2013 Oct 14;55 (1427):82-3.
12. Fowler J Jr, Jackson M, Moore A, Jarratt M, Jones T, Meadows K, Steinhoff M, Rudisill D, Leoni M. Efficacy and safety of once-daily topical brimonidine tartrate gel 0.5% for the treatment of moderate to severe facial erythema of rosacea: results of two randomized, double-blind, and vehicle-controlled pivotal studies. J Drugs Dermatol. 2013 Jun 1;12(6):650-6.

Elisa Suñer
Farmacéutica comunitaria. Vocal de Comunicación de Aprofarm. Directora técnica e I+D+i en Martiderm.

Dra. Anna C. Calpena
Profesora titular Unidad de Biofarmacia y Farmacocinética. Facultad de Farmacia. UB.

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