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Formulación Magistral | Formulación y valoración terapéutica de nuevos vehículos para el tratamiento tópico de la Rosácea con Metronidazol (II)

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2.2.- Metronidazol en el tratamiento de la rosácea

Metronidazol (anexo 1) es un antiinfeccioso con acción bactericida, amebicida y tricomonicida, del grupo de los nitroimidazoles. Actúa alterando el ADN de los gérmenes susceptibles e impidiendo su síntesis. Es activo frente a la mayoría de las bacterias anaeróbicas estrictas y protozoos (como Tricomonas y Entamoeba). No tiene actividad sobre virus, hongos ni bacterias aeróbicas o anaeróbicas facultativas. Posee asimismo cierta acción antiiflamatoria y venotónicas, que actuarían en el tratamiento de la rosácea.(5).

En este sentido,  Nielsen(4) pone de manifiesto que el metronidazol tópico presenta una eficacia análoga en la supresión de pápulas y pústulas que algunas tetraciclinas orales. A partir de los resultados de dicha publicación, el metronidazol  tópico  pasa a ser el eje por donde giran la mayoría de los tratamientos para la rosácea papulopustulosa. Esta acción “antiinflamatoria” también se vería incrementada por una acción “inmunológica” que explicaría la utilidad favorable que tiene el metronidazol tópico en el tratamiento de otras patologías inflamatorias como la dermatitis seborreica.

Respecto a las interacciones que presenta metronidazol son poco probables(6) en el tratamiento tópico, pero se deberá tener en cuenta su prescripción conjunta con anticoagulantes. Se ha descrito que la administración oral puede interaccionar con el Disulfiram, el alcohol (efecto antabús) y puede potenciar el efecto anticoagulante de la Cumarina y de la Warfarina.

Metronidazol se clasifica dentro de la categoría B del FDA (7). No existe experiencia acerca del uso de metronidazol en forma del gel 0,75% en el embarazo. El metronidazol atraviesa la barrera placentaria y penetra rápidamente en la circulación fetal. En estudio en animales ha demostrado ser cancerigeno en roedores y mutagénico en bacterias y hongos. Su seguridad en el embarazo humano no esta suficientemente documentada; por tanto el metronidazol tópico deberá utilizarse en el embarazo solo cuando sea estrictamente necesario.

Metronidazol administrado por vía oral se excreta en la leche materna en concentraciones similares a las encontradas en plasma. Teniendo en cuenta que los niveles sanguíneos de metronidazol que se alcanzan después de la aplicación de metronidazol en gel 0,75% son muy inferiores a los alcanzados con la administración oral, se deberá considerar la importancia del fármaco para la madre, para decidir si se interrumpe la lactancia o se interrumpe el tratamiento.

Estudios de biodisponibilidad en pacientes con rosácea tratados con 7,5mg de metronidazol (1g de gel, crema o emulsión) (equivalente a 0,75%), aplicado tópicamente en la cara, dieron como resultado concentraciones séricas máximas en un rango de 14,8-63,8 ng/ml (26-66 ng/ml para el gel, 14,8-54,4ng/ml para la crema, y 19,7-63,8 ng/ml para la emulsión); y una media de concentraciones séricas máximas de de 40,6ng/ml, 32,9 ng/ml, y 34,4ng/ml, respectivamente para las formulaciones gel, crema y emulsión como se muestra en la figura 3:

Fig. 3 : Niveles de metronidazol (valor +/- SD) con 0,75% Metronidazol Gel, 0,75% Metronidazol Crema, y 1% Metronidazol Crema(8) 

Estas concentraciones medias máximas son 100 veces menores que las obtenidas tras la administración oral de una dosis de 250mg, por lo que el tratamiento con metronidazol tópico es seguro y presenta pocas incidencias de efectos secundarios sistémicos.

Respecto a su dosificación óptima se ha demostrado que dosis de 0,75% y 1% presentan la misma eficacia(9). En determinadas publicaciones se han descrito dosificaciones superiores que no dan lugar a una mayor eficacia y en cambio favorecen la intolerancia al tratamiento. Ello es debido a la acumulación de metronidazol no soluble (su limite de solubilidad es de 0,7%) en la parte no acuosa del vehiculo (ver grafica de las figuras 4 )(8) .

 

Fig.4: Valores Acumulados de Metronidazol (µg/ml) en la fraccion del fluido colector respecto al tiempo (h)(8)

 

Igualmente el tipo de vehiculo que se utilice para la vehiculación del metronidazol (más o menos lipófilo) es critico en la absorción de este a través de la piel (ver grafca de la figura 5)(8).

 

Fig. 5 : Flujo de Metronidazol (µg/ml) que absorbe la piel a lo largo del tiempo (h)(8)

La intolerancia al tratamiento normalmente es debida a la aparición de reacciones adversas generalmente leves, transitorias y de carácter local caracterizada por quemazón cutánea, enrojecimiento, sequedad de la piel y lagrimeo. Normalmente se vinculan a una exposición solar intensa; en estos casos se aconseja la utilización de un filtro solar de cómo mínimo una SPF de 15(10).

 

2.3.- Emulsiones glucídicas y silicónicas. Generalidades

Las emulsiones glúcidicas son una última generación de emulsiones obtenidas a partir de emulgentes glúcidicos. Estos emulgentes, considerados como “ecoproducto”, son derivados de la glucosa y la sucrosa,  HLB independientes, compatibles con alcohol y lípidos y estables en pH ácido y básico.

Los emulgentes glúcidicos actualmente  disponibles para su empleo en formulación magistral en el mercado nacional son estructuralmente:

  • Derivados de la glucosa:
    • Ésteres glucosídicos: Montanov 68®  (anexo 2)
    • Ésteres metilglucosa: Tego Care PS®  (Grillocose PS®) (anexo 3)
  • Derivados de la sacarosa: Arlatone 2121® (anexo 4)

 

Presentan las siguientes características, especialmente interesantes desde el punto de vista de la formulación magistral:

  • nula capacidad irritativa
  • acción hidratante propia
  • son productos biodegradables.
  • cosmeticidad*, que los hace idóneos para su aplicación en  formulación de preparados faciales, y especialmente en pieles sensibles.

    * entendemos por cosmeticidad de un preparado dermatológico aquel conjunto de características intrínsecas que facilitan una buena y agradable aplicación del mismo mejorando así el cumplimiento terapéutico y la adherencia al tratamiento.

 

Sus  principales inconvenientes son:

  • la consistencia de los productos finales normalmente es menor respecto las emulsiones O/W clásicas. Requieren una elaboración y puesta a punto de la formulación mas cuidadosa
  • mas incompatibilidades a la hora de asociar diferentes principios activos en una misma formulación que la emulsiones O/W clásicas : crema base Beeler, crema base Lanette(32)
  • no están por el momento descritos en textos oficiales.

Por otro lado hablar de siliconas o emulsiones W/S, en la actualidad,  no define nada en concreto ni desde el punto de vista químico ni terapéutico. Dado que actualmente disponemos desde productos volátiles hasta ceras compactas, en multitud de presentaciones, que van desde productos barrera a productos que disminuyen la sensación grasa, acondicionadores capilares, etc.

Por emulsión silicónica pura se entiende un semisólido compacto que se compone de una fase silicónica y otra fase acuosa que se interponen gracias a un emulgente también de naturaleza silicónica. Estas se diferencian de las emulsiones W/S→O porque la fracción “grasa” únicamente se compone de derivados silicónicos, normalmente ciclosiliconas.  

En las emulsiones W/S→O la fase externa puede contener diferentes proporciones de emolientes clásicos de naturaleza lipídica (alcoholes, esteres…).

Fig 6: Principales activos silicónicos que pueden utilizarse en  formulación magistral para elaborar emulsiones W/S y W/S→O (11)

Las emulsiones W/S presentan las ventajas siguientes desde el punto de vista de la formulación dermatológica:

  • Forman, una vez aplicadas sobre la piel, un film hidrorrepelente como el de las emulsiones W/O pero de menor consistencia.
  • Permiten una distribución homogénea del medicamento en una fina capa, por ello resultan idóneas, por ejemplo, para la vehiculación de filtros solares o repelentes de insectos, y para el tratamiento de algunas patologías tales como la dermatitis seborreica.
  • No comedogénicidad lo que permite aplicarlas en determinadas patologías no susceptibles de ser tratadas con productos grasos.
  • Posible elaboración a temperatura ambiente (siempre que no contengan ningún producto sólido a temperatura ambiente ) Ello facilita la vehiculación de principios activos termolábiles.

 

Como inconvenientes de las mismas destacamos:

  • Tener una estabilidad más limitada que las emulsiones W/O desde el punto de vista de la elaboración oficinal o a pequeña escala.
  • Incompatibilidad con algunos principios activos (alfahidroxiacidos, derivados de la brea,…) (11).
  • Aun cuando están descritas en textos oficiales, la elaboración de formulaciones W/S puede ser muy variable.

 

Para el tratamiento del envejecimiento y deshidratación cutáneos, emulsiones W/S-O y crema-geles se emplean con mucha frecuencia industria cosmética(33).Por la misma razón las emulsiones W/S-O son de gran utilidad en el tratamiento de patologías como la rosácea en razón de la gran capacidad de hidratación que ofrece la pequeña fracción lipídica de dichas formulaciones.

Desde el punto de vista galénico las emulsiones W/S-O consisten en una fase oleosa continua, una fase acuosa dispersa y una estructura gelificada en fase oleosa. Si dividimos las fracciones encontraríamos:

 

Fig. 7: Estructura y composición de las fases en emulsiones W/S y W/S→O (11)

 

Los emulgentes silicónicos  actualmente mas empleados son cetil dimeticonas copoliol (poco utilizados ) y  lauril dimeticonas copoliol ( DC 5225 C, DC 5200, DC 9011, Abil WE09, Abil EM90, Abil EM97,…).  Especialmente Abil WE09 (Ver anexo 5) es el más empleado en formulación magistral.

Como en las emulsiones clásicas W/O o O/W el % de fase acuosa que contengan marca la consistencia final del preparado: loción fluida, loción, o crema (ver tabla de la fig. 8)

 

Fig. 8 : Diferentes texturas en una emulsión silicónica (11)

La parte lipídica de las emulsiones W/S-O puede ser de diversa naturaleza. La naturaleza de los componentes marca el signo de la emulsión y su correspondiente HLB (ver cuadro de la fig.9). •

Fig. 9: Componentes de la fase oleosa de las emulsiones W/S O.(12)

(Continuará…)

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