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Formulación Magistral | Formulación y valoración terapéutica de nuevos vehículos para el tratamiento tópico de la Rosácea con Metronidazol (III)

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3.- Material y métodos

3.1.- Desarrollo galénico:

Los pasos realizados en este apartado ha sido los siguientes:

  • Estudio de las dos pre-formulaciones metronidazol 0,75% en crema glucídica y metronidazol 0,75% en crema silicónica y discusión y redacción de una guía de fabricación inicial para los procesos siguientes.
  • Elaboración de dos lotes homogéneos necesarios para el estudio de  la estabilidad de las pre-formulaciones y el inicio de la fase clínica.
  • Estudio de estabilidad y certificación de la viabilidad de las pre-formulaciones
  •  

3.1.1.- Estudio inicial de las pre-formulaciones, preliminares:

 En el estudio bibliográfico previo al planteamiento inicial de las formulaciones objeto de estudio se destaca las siguientes consideraciones:

  • El tratamiento con metronidazol tópico tiene una eficacia demostrada que recogen diferentes artículos y revisiones realizadas por academias de dermatología europeas y estadounidenses (12,13).
  • En numerosos estudios se utiliza metronidazol tópico vehiculizado mediante una crema y no un gel acuoso, excipiente utilizado en las especialidades farmacéuticas comercializadas en España (15,16, 17).
  • Existen especialidades farmacéuticas comercializadas en otros países (especialmente en Estados Unidos (34)) que incluyen un vehiculo lipídico (18,19).
  • Recientes estudios evidencian que la utilización de metronidazol tópico en forma de crema no disminuye la eficacia de este en el tratamiento tópico de la rosácea (15)
  • La bibliografía consultada permite constatar que la liberación de metronidazol en un vehiculo lipídico es menor que en uno hidrófilo, si bien, las formulaciones con vehiculo lipídico mejoran la hidratación, son menos irritante, previene la deshidratación, posee poder emoliente… (8)
  • Hasta la actualidad y en nuestro país las formulas magistrales con metronidazol suelen prepararse con una base Beeler. Esta base es adecuada para la mayoría de pacientes pero en algunos casos su contenido graso no es el más adecuado (1)
  • Numerosos estudios demuestran que la dosificación correcta de metronidazol tópico es 0,75% cada 12-24h (6,20).
  • Aún no siendo la terapia tópica más innovadora (permetrina, acido azelaico…), el metronidazol  presenta una alta relación beneficio/seguridad y beneficio/coste (21,22)
  • Recientes trabajos presentan mejoras evidentes en el tratamiento de la dermatitis seborreica asociado a rosácea con vehículos de naturaleza W/S o W/S→O (31)

En consecuencia a lo anteriormente expuesto se diseña una crema glucídica con metronidazol 0,75% no irritante que pueda utilizarse en pieles sensibles, y con una correcta cosmeticidad, a fin de que favorezca el tratamiento de la rosácea desde el punto de vista de la hidratación, el enrojecimiento y elasticidad de la piel tratada.

En paralelo se diseña una crema silicónica W/S-O que reporte las mismas ventajas que pueden conseguirse con la crema glucídica, pero que permita su empleo  en pacientes que no toleran  productos con un aporte lipídico elevado (por ejemplo: pacientes afectos de dermatitis seborreica o con acné asociado a rosácea).

 

3.1.2.-Pre-formulaciones:

Respecto a la crema glucídica inicialmente se opto por la formulación siguiente:

 

de la que se prepara un lote inicial (500g) para comprobar, visualmente, las posibles alteraciones  de la consistencia y otras posibles manifestaciones de inestabilización física (cremados, exudados) durante los 30 días subsiguientes a la fabricación de la misma guardada a temperatura ambiente.

Pasados 30 días, se aprecia que la crema mantiene la consistencia,  pero ésta no es la deseada. Por ello, se  incluye en la formulación un agente reológico del grupo de los acrilatos, Sepigel 305 (anexo 9) y se da por valida:

 

 

Con la crema silicónica se sigue el mismo procedimiento. En la bibliografía se encuentran diferentes formulaciones para elaborar una crema W/S. La del Formulario Nacional (21) es:

Esta formulación no resulta viable en la actualidad dado ciclometicona tetrámera se ha retirado del mercado y ahora se comercializa la variedad pentámera (anexo 10). Este cambio en la estructura de la silicona conlleva que no se forme correctamente la emulsión. Por ello se corrige como sigue:

El cambio de la silicona a la variedad pentámera conlleva una disminución de la carga silicónica, por lo que se aumenta la concentración en un 1% y se incorpora además amerchol L 101 al 2,5% (anexo 11). Este emulgente es una mezcla de alcoholes de lanolina y parafina liquida que conllevara que la estructura de la emulsión sea W/S→O  

Se modifica asimismo la carga electrolítica, en razón del cambio de silicona, a un valor del 0,8% como se indica en la bibliografía (11). Por ultimo se cambia de conservante a fin de utilizar el mismo que en la crema glucídica y se incorpora el principio activo.

Dos semanas después de la elaboración de la formula anterior, se hace evidente una perdida de consistencia significativa, por lo que se plantea una nueva formulación en la que se  aumenta la carga silicónica hasta un 15% a fin de aumentar la consistencia final; asimismo se aumenta un 2% la concentración de glicerina para facilitar la formación de la emulsión, y en la parte lipídica, se sustituye el Amerchol, de origen animal por un componente graso sintético, triglicéridos de cadena media, mas adecuado por favorecer la extensibilidad y emoliencia del producto acabado. Así la formulación resultante queda como sigue:  

De ella se prepara un  lote inicial de 500g para comprobar, visualmente, las posibles alteraciones  de la consistencia y otros posibles manifestaciones de inestabilización física (cremados, exudados), durante los 30 días subsiguientes a la fabricación de la misma.

Pasados 30 días se comprueba que la formulación no presenta visualmente cambios aparentes y se da por valida. •

Santiago Gómez Facundo
Farmacia Santiago Gómez Facundo
farmaciasgomez@gmail.com

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