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Formulación Magistral | Primer Premio de la III Edición del Premio Acofarma a la Innovación en Formulación Magistral (II parte)

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En el caso de las suspensiones de espironolactona, esta fase de la investigación se completó además con la determinación de la estabilidad óptica mediante multiple light scattering, se determinó además el tamaño de partícula y se llevó a cabo un ensayo de disolución comparativo con un comprimido comercializado tomado como referencia. 

El periodo de estudio fue de 2 meses tomando muestras periódicas para su evaluación a los 0, 7, 15, 30 y 60 días desde el momento de su elaboración.  

El número de determinaciones efectuadas por fórmula, tiempo y temperatura fue como mínimo de 3. Se calcularon las medianas, medias y desviaciones estándar para cada uno de los ensayos y todos los resultados se sometieron a un tratamiento estadístico de ANOVA para un nivel de confianza del 95%, con objeto de comprobar si existían diferencias significativas entre las medidas comparadas. 

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3.3. Estudio del pH

La determinación del pH de las formulaciones preparadas se realizó con un pH-metre Crison micropH 200, Model 2000.  

El pH de los tres jarabes se determinó a los 0, 7, 15, 30 y 60 días; y a las distintas temperaturas de almacenamiento (4ºC, 25ºC y 40ºC).  

Una variación significativa del pH sobre un valor adecuado para cada formulación podría indicar una degradación del preparado [13] o bien una errónea elaboración.

3.4. Estudio reológico

La determinación de los valores de viscosidad así como del comportamiento reológico, se llevó a cabo a los 0 y 30 días de estudio a la temperatura de 25ºC. Para ello se utilizó un reómetro HAAKE (RS1), acoplado a los siguientes elementos: 

•    Rotor placa-placa (P60Ti).
•    Termostato.
•    Filtro de aire.
•    Ordenador con los programas HAAKE Rheowin Job Manager v. 3.3 para realizar las medidas a partir de las muestras de jarabe y HAAKE Rheowin Data Manager v 3.3 para realizar el tratamiento de los datos obtenidos. 

A continuación se detallan las condiciones del equipo para poder realizar el estudio de las muestras: 

–    Sensor: PP60 Ti.
–    Factor-A: 23580.000 Pa/Nm.
–    Factor-M:149.850 (1/s)/(rad/s).
–    Inercia: 1.234e-05 kg m”.
–    Amortiguació: 30.00.
–    Coeficient de dilatació tèrmica: 1.100 μm/ºC.
–    Compliance: 0.003157 rad/Nm.
–    Ranura: 0.200 mm.

3.5. Cuantificación de la sustancia activa 

La concentración de la sustancia activa en cada una de las formulaciones se lleva a cabo a los 0, 7, 15, 30 y 60 días a las diferentes temperaturas de estudio (4, 25 y 40 ºC). 

3.5.1. Método analítico 

Como técnica cuantitativa en el caso de Ranitidina y Furosemida se utilizó el método espectrofotométrico. La valoración se realizó en un espectrofotómetro Amersham Biosciences Modelo Ultrospec 1100, acoplado a un ordenador provisto del programa UV-Vis 8500, a las longitudes de onda de 314.6 nm y 271.5 nm para ranitidina, y furosemida, respectivamente [14-16]. 

En el caso de la espironolactona, debido a sus propiedades intrínsecas así como por la propia experiencia, se utilizó como técnica analítica la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) utilizando un cromatógrafo Waters 717 plus autosampler, acoplado a un ordenador provisto del programa Millenium32, una columna atlantis® dC18 5µm 4.6×150 mm y un flujo de 0.8 ml/min; a una longitud de onda de 242 nm. Como fase móvil se utilizó una mezcla metanol:agua (63:37) [16].  

La cantidad de principio activo presente en cada fórmula se obtuvo a partir del análisis de las muestras diluidas a los diferentes tiempos, a partir de una recta patrón. 

El preparado se considera estable si la concentración de principio activo se halla en el rango ± 10% de la concentración nominal.

3.5.2. Validación de la técnica analítica para la cuantificación del principio activo [17, 18]. 

La validación de las metódicas analíticas se llevó a cabo mediante la preparación y valoración de 6 rectas de calibración, elaboradas en días diferentes (valoración interdía). 

Los solventes empleados para tal fin fueron agua, Metanol:agua (30:70) y NaOH 0.1 M, para ranitidina, espironolactona y furosemida, respectivamente. 

Como criterios fundamentales de validación de la metódica analítica empleada se utilizaron la linealidad, la precisión y la exactitud.

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– Linealidad 

Representa la proporcionalidad entre la concentración del analito y la respuesta en el intervalo de concentraciones del producto utilizado, para las cuales el método es satisfactorio. Una de las metodologías para estudiar la linealidad de las respuestas es comparar los valores medios de les relaciones entre la respuesta y su concentración.  

Si p>0,05 significa que no hay diferencias estadísticamente significativas entre los valores medios medidos y los valores teóricos y, por tanto, la técnica utilizada es lineal en el intervalo de concentraciones estudiado.  

– Precisión 

Es el grado de dispersión entre los valores obtenidos al determinar un analito en un ensayo de realizando varios replicados. Se expresa como desviación estándar (DE) o desviación estándar relativa (CV). Es uno de los criterios más importantes, junto a la exactitud, para determinar la validez de un método analítico.  

Una de las medidas de precisión es el coeficiente de variación porcentual que se estima a la variabilidad de los valores predecibles:

CV (%) = (DE/Cexp) * 100

Cexp es el valor interpolado medio encontrado en los diferentes replicados de cada nivel de concentración.
DE es la desviación estándar de los valores interpolados de cada concentración.
Un método se considera preciso si los valores de CV (%) se encuentran por debajo del 10%.

– Exactitud 

La exactitud representa el grado de concordancia entre el valor medio y el valor considerado como verdadero. Indica la capacidad del método analítico para dar resultados lo más parecidos posibles al valor verdadero. Las diferencias entre los valores predecidos (Cexp) y los valores teóricos o de referencia (Cteor) constituyen una estimación absoluta de la cuantificación en cada concentración y se expresa como valor relativo, es el error relativo en porcentaje.

 

EE (%)=((Cexp-Cteor)/Cteor) * 100

Cexp es la concentración interpolada media encontrada para cada nivel de concentración.
Cteor es la concentración en cada punto de la recta estudiada, son valores que corresponden a la concentración elaborada en las rectas patrón.
Se expresa concretando el valor más alto y el más bajo encontrado entre las concentraciones de fármaco encontradas en la validación del método analítico.
Un método se considera exacto si el del EE (%) es inferior al 10%.

 

 – Límite de cuantificación 

Es la cantidad mínima de fármaco que puede ser cuantificada mediante el proceso analítico con una precisión y exactitud aceptables. Es el punto más bajo de la recta de calibrado. El límite de cuantificación caracteriza la habilidad de un proceso analítico para cuantificar un analito.

 

LQ (µg/mL) = 10.S / p

S es la desviación estándar de la ordenada en el origen.
P es la pendiente de la recta.

 

– Límite de detección 

Es la cantidad mínima de analito que puede ser detectada pero no necesariamente cuantificada a través el método analítico.  

El límite de detección se calcula con la siguiente fórmula:

 

LD (µg/mL) = 3,3.S / p


Como soporte informático para el tratamiento de los datos se utiliza el programa: Graph Pad Prism.

3.6.    Estabilidad óptica mediante multiple light scattering 

Mediante esta técnica se detectan los cambios en el tamaño o localización de las partículas en el seno de las muestras mediante dos detectores, uno para la transmisión y otro para el backscattering o retrodispersión. 

El dispositivo utilizado fue el TurbiscanTM Lab. 

Los ensayos se realizaron a 25 ºC y la toma de muestra comprendió 0 y 30 días.

3.7.    Tamaño de partícula 

El tamaño de particula de las suspensiones de espironolactona fue llevado a cabo mediante difracción laser (LD, Mastersizer 2000E, Malvern, UK). 

Las suspensiones fueron diluidas con agua purificada. El tamaño de partícula se evaluó mediante la distribución porcentual del número de partículas de un determinado tamaño (10, 50 y 90%). Con el fin de evaluar la estabilidad de las suspensiones preparadas, las muestras fueron almacenadas a temperatura ambiente (25 º C), y las mediciones se realizaron a los días 0 y 60.

3.8.    Ensayo de disolución 

El estudio de disolución se realizó según las condiciones que indica la USP [16]. Se comparó el perfil de disolución de los tres jarabes con el de los comprimidos que están comercializados (Aldactone ®), ajustando la dosis de los jarabes a la de los comprimidos. 

Se utilizó el aparato de palas a 75 rpm y la duración del estudio fue de 60 minutos. El medio de disolución fue ácido clorhídrico 0,1N con 0,1% de lauril sulfato sódico y la temperatura del ensayo fue de 37ºC. 

El muestreo en los comprimidos fue a los 2, 5, 8, 12, 15, 20, 25, 30, 40, 50 y 60, minutos, mientras que el de los jarabes fue a los 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 y 60 minutos 

La cuantificación del principio activo en cada muestra se obtuvo mediante espectrofotometría UV a la longitud de onda de 242 nm. Este método se validó previamente teniendo en cuenta los parámetros de linealidad, precisión y exactitud [17, 18]. El equipo que se utilizó para ello fue el espectrofotómetro UV Amersham Biosciences Modelo Ultrospec 1100 pro, acoplado a un ordenador provisto del programa UV-VIS 8500.
El método de ajustado se llevó a cabo mediante el programa informático GraphPad Prism3. Se pruebaron diferentes modelos, algunos de los cuales los vemos en la tabla 2.•

 

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Agradecimientos:
• Instituto Tecnológico del Medicamento Individualizado (ITMI)
• Comisión Permanente del Symposium Rafael Alvarez Colunga de Unificación de Criterios en Formulación Magistral Pediátrica.

 

 

Equipo investigador:

Doctorando: Nora Provenza Bernal

Dra. Ana C. Calpena Campmany

Unidad de Biofarmacia y Farmacocinética.

Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica

Facultad de Farmacia

Universidad de Barcelona

Dra. Beatriz Clares Naveros

Dra. Adolfina Ruiz Martínez

Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica

Facultad de Farmacia.

Universidad de Granada

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