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Innovación | Cómo analizar eventos en el tiempo

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Imaginemos, como en el estudio que sigue, de Yuo et al, que estudia la prevención de un evento cardiovascular grave. De este modo, la intervención terapéutica estudiada no sólo debe prevenir más casos que el tratamiento de comparación, sino que debe provocar que dichos eventos, en el caso de producirse, lo hagan más tarde. Así, los pacientes sufrirán menos eventos y, si los sufren, será más tarde que con el tratamiento de base, lo que logrará no sólo un efecto terapéutico mayor sino también una mayor supervivencia y calidad de vida. Vemos pues, que este tipo de estudios no se puede resolver de la forma habitual (estimando la media aritmética de la incidencia del suceso y su intervalo de confianza al 95%) sino que debemos analizar cuál es el tiempo que los pacientes sobreviven sin el suceso.

 

 

En el caso más sencillo es cuando el paciente entra en el estudio y permanece hasta sufrir el evento; en este caso se dice que no hay censura. Sin embargo, en la vida real, el paciente puede morir o salir del estudio antes de que éste finalice, o bien no haber sufrido el evento cuando el estudio finaliza; en este otro caso se dice que hay censura. Veamos con un poco de detalle el caso más sencillo: el análisis sin censura, en donde conocemos el tiempo en el que todos los pacientes llegan a sufrir el evento estudiado, por ejemplo un ictus.

En este caso estimaremos la mediana de supervivencia, es decir, el tiempo en el que la mitad de los pacientes han sufrido un ictus y la otra mitad no. Pero además, nos interesa saber cuál es la ‘cinética’ de la incidencia del evento, de forma que podamos estimar, por ejemplo, cuántos pacientes permanecen aún sin sufrir el ictus al cabo de un tiempo determinado, es decir, la supervivencia a tiempo t. Para ello se recurre a métodos no paramétricos, el más conocido, el de Kaplan-Meier, o paramétricos, como la distribución exponencial o de Weibull. Con estos métodos se procede a estimar la curva de supervivencia de cada tratamiento.

La pregunta final es determinar cuál de los 2 tratamientos analizados presenta un mayor tiempo de supervivencia y con una diferencia estadísticamente significativa. Para ello, el método más sencillo es el denominado log-rank, que compara las 2 curvas de supervivencia indicando si hay o no diferencia, pero sin cuantificarla, lo que se logra mediante la Hazard Ratio (HR). Así, una HR de 0,79 significa que el tratamiento analizado reduce un 21% (1-0,79 = 0,21) el riesgo de evento.•

 

 


Ácido fólico en prevención de ictus en hipertensión arterial


El ictus es la segunda causa de muerte en el mundo, por lo que su prevención tiene una enorme importancia. En China, la mortalidad es aún mayor, siendo la primera causa de muerte. Algún estudio había sugerido que la administración de ácido fólico podría reducir el riesgo de incidencia de ictus. La enzima metilenotetrahidrofolato reductasa (MTHFR) regula el metabolismo del fólico; el polimorfismo del gen MTHFR C667 reduce la actividad enzimática, resultando en una disminución del nivel de folato. Un gran metaanálisis sugirió que el efecto de las variaciones del gen sobre el riesgo de ictus puede ser modificado por el estatus de folato. Por este motivo, unos investigadores chinos llevaron a cabo un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego para evaluar la eficacia y seguridad de la adición de 0,8 mg/d de ácido fólico a 10 mg/d de enalaprilo en pacientes con hipertensión arterial.
Los pacientes fueron estratificados en función de su genotipo MTHFR C677T y asignados a uno u otro tratamiento (10.348 y 10.354 respectivamente); posteriormente fueron controlados cada 3 meses, analizando signos vitales, adherencia al tratamiento, medicación concomitante, eventos adversos y eventos. Los pacientes presentaron una adherencia de un 70% aproximadamente en los grupos con y sin fólico; asimismo, la presión arterial fue comparable en ambos: 139,7/83,0 vs 139,8/83,1 mmHg.
Después de una mediana de tiempo de 4,5 años, se observaron 590 eventos primarios: 282 (2,7%) en el grupo con fólico y 355 (3,4%) en el grupo sin fólico, con una reducción relativa del riesgo del 21% (HR: 0,79; IC95%: 0,68-0,93) y un número necesario a tratar (NNT) de 141 pacientes (IC95%: 85-426). Comparando un resultado compuesto por evento primario y muerte por cualquier causa, los resultados siguen siendo favorables a la adición de fólico: 5,4% vs 6,2% con y sin fólico, respectivamente HR: 0,86 (IC95%: 0,77-0,97). Los ictus isquémicos mostraron una mayor reducción en el grupo del fólico (2,2% vs 2,8%; HR: 0,76; IC95%: 0,64-0,91). Sin embargo, no hubo diferencia significativa entre los ictus hemorrágicos (0,56% vs 0,60%; HR: 0,93; IC95%: 0,65-1,34). Tampoco se observaron diferencias significativas entre la incidencia de infarto de miocardio (0,24% vs 0,23%) ni de muerte por cualquier causa (2,9% vs 3,1%)
En conclusión, la administración de ácido fólico al tratamiento con enalaprilo en adultos hipertensos sin historia de ictus o infarto redujo la incidencia del primer episodio de ictus isquémico y de infarto de miocardio.•

Yuo H, Li J, Qin X, Huang Y, Wang X, Gottesman R et al. Efficacy of Folic Acid Therapy in Primary Prevention of Stroke Among Adults With Hypertension in China The CSPPT Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015;313(13): 1325-35. 

 

 

 

¿Es tan seguro el paracetamol como se piensa al utilizarlo tan asiduamente?

Paracetamol (PAR) es el analgésico más asiduamente utilizado, siendo considerado como tan eficaz y seguro como otros, p. ej., los AINE. Sin embargo, se ha puesto en cuestión su relación beneficio riesgo en el tratamiento de algunas patologías crónicas. Por ello, unos investigadores británicos realizaron una revisión sistemática para evaluar los efectos adversos de PAR, analizando todos los estudios aparecidos en lengua inglesa hasta 2013, hallando 8 que cumplían los criterios de inclusión requeridos.

Los resultados mostraron que la incidencia de eventos adversos era dosis dependiente. Así, 2 estudios compararon el uso del fármaco respecto del no uso: 1 de ellos mostró que la tasa de mortalidad aumentaba de 0,95 (IC95%: 0,92-0,98) con uso poco frecuente, a 1,63 (IC95%: 1,58-1,68) en uso frecuente. Asimismo, de los 4 estudios que analizaron la incidencia de eventos cardiovasculares, uno mostró un aumento del riesgo relativo (RR) de cualquier evento cardiovascular, desde 1,19 (IC95%: 0,81-1,75) con 1-2 compr/sem a 1,68 (IC95%: 1,10-2,57) con >15 compr/sem. 1 estudio analizó los efectos secundarios gastrointestinales o hemorragias, observando que el RR aumentaba desde 1,11 (IC95%: 1,04-1,18) con uso poco frecuente a 1,49 (IC95%: 1,34-1,66) con uso muy frecuente. Finalmente, de 4 estudios que evaluaron los efectos adversos en riñón, 1 mostró una reducción de la tasa de filtrado glomerular de al menos 30 mL/min/1,73 m2 desde 1,80 (IC95%: 1,02-3,18) con un consumo a lo largo de la vida <500 g a 2,04 (IC95%: 1,28-3,25) si dicho consumo supera los 3000 g.

A la vista de los resultados hallados, los autores sugieren que existe un grado considerable de toxicidad con paracetamol, especialmente cuando éste se administra a dosis superiores a las estándar. A este respecto, es de recalcar el abundante uso actual de dosis de 1 g de paracetamol administradas varias veces al día.•

T2 Roberts E, Delgado V, Buckner S, Latchem S, Constanti M, Miller P et al. Paracetamol: not as safe as we thought? A systematic literature review of observational studies. Ann Rheum Dis. 2015;0:1-8.

 

 

Ángel Sanz Granda
Pharm. D. Consultor científico
angel.s.granda@terra.com
www.e-faeco.8m.net

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