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Innovación | Vacunas para la Covid-19: eficacia media e incertidumbre

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Ángel Sanz Granda. Farmacéutico experto en Evaluación de Tecnologías Sanitarias

a.sanzgranda@gmail.com

En estos últimos días se está hablando en los medios de comunicación de la eficacia de las posibles vacunas que podrían administrarse para combatir la terrible epidemia de la Covid-19. Se especula que una es ¿mejor? porque ha comunicado un valor de 95% mientras que otra ha manifestado un 94,5%. Por mucho que se repita, la estadística nunca ha dicho que si me como un pollo contigo, esta ciencia demostrará que cada uno nos comimos medio. Ello implica, simplemente, ignorancia absoluta sobre estadística. Para describir un resultado es imprescindible comunicar un valor central, la media aritmética, y sus medidas de dispersión, como la varianza, y el tamaño de la muestra analizada. Pretender inferir conclusiones a partir de solo un valor medio es, simplemente, falsear la realidad.

La eficacia de los medicamentos

Cuando se evalúan medicamentos, se estima su eficacia media a partir de la probabilidad de producirse un evento como, por ejemplo, que un antiinfeccioso produzca una curación clínica y/o microbiológica en una persona infectada. Así, si se administra el antiinfeccioso a 100 pacientes y se observa su curación en 85, se podrá concluir que presenta un valor medio de eficacia del 85% (85/100=0,85). Obviamente, si se hubiera realizado este experimento en otros 100 pacientes diferentes, se hubiera obtenido un valor diferente, próximo al antes referido pero diferente, por ejemplo, 90,5% o 79,3%, porque el cuerpo humano no se rige por las leyes inamovibles de la Física, sino que existe una variabilidad interindividual que nos conduce al dicho que “no hay enfermedades sino enfermos”. Es decir, existe una incertidumbre sobre el valor estimado en el experimento, del 85%, que debemos valorar, y no podemos inferir jamás que la eficacia media del antiinfeccioso estudiado será del 85%, a menos que hayamos incluido en el experimento a todos los pacientes existentes en el mundo, es decir, al total de las personas infectadas que existen. Pero el experimento no se realiza sobre el universo de la población sino sobre una muestra reducida, por tanto, el valor del 85% no es totalmente real, presenta un grado de incertidumbre.

Es más, muchas características de los pacientes (como edad, sexo, comorbilidades, etc.) podrían mostrarnos, por ejemplo, que el fármaco presentara una eficacia media del 97% en pacientes menores de 65 años sin patología cardiovascular previa, pero se reduce hasta el 45% en mayores de 70 años, hipertensos y diabéticos.

Incertidumbre del valor medio

Dejando ahora el análisis de subgrupos, se comentaba previamente que el valor medio está sujeto a incertidumbre, la cual se deberá evaluar. Para ello, la estadística ofrece una herramienta valiosa: el intervalo de confianza al 95%, expresado como IC95%. ¿qué significa el valor del IC95%? Pues, en términos sencillos, indica el intervalo de valores, máximo y mínimo, en donde se hallaría el valor medio real, con una probabilidad de equivocarnos del 5%, si se incluyera en el experimento a toda la población existente. Cuando queremos ser más precisos y reducir más la incertidumbre, se recurriría al IC99%, en donde la probabilidad de equivocarnos se reduce hasta el 1%.

En el ejemplo que nos ocupa del antiinfeccioso, el intervalo en donde se posiblemente se incluye el valor medio de la eficacia o probabilidad media P de curación se sitúa entre 78% y 92% (IC95%=P±1,96*√[P*(1-P)/n]). Como se observa en la fórmula (que sólo se muestra para que el interesado en estadística pueda efectuar sus propios cálculos), el intervalo depende del tamaño n de la muestra evaluada. Es intuitivo pensar entonces que, aumentando dicho tamaño de muestra, se reduciría el intervalo. Así es, si el experimento incluyera a 1000 pacientes, el intervalo se situaría entre 83% y 87%, con sólo un 5% de probabilidad de equivocarnos. Llegados a este punto podemos decir que si yo me como un pollo delante de ti, la estadística nos indica que la probabilidad media de que cada uno nos hayamos comido la mitad es del 50% (en donde tú también comerías pollo) pero que el intervalo de confianza indica que ese valor estaría entre el 0% (tú no comes pollo, solo miras) y el 100% (tú te comes todo el pollo y yo sólo te miro). Evidentemente la incertidumbre es enorme. Pero ello se debe al reducidísimo tamaño de muestra de sólo 2 personas.

La eficacia de las vacunas

La eficacia vacunal no se define por la probabilidad de curación de una patología sino por la reducción de la incidencia de la infección entre los individuos del estudio a los que se ha vacunado y los que no se han vacunado. Es decir, se toma una muestra de personas y de forma aleatorizada, se les administra la vacuna o un placebo. Ni el paciente ni el personal investigador conoce si se ha administrado el fármaco o el placebo. A continuación, se monitoriza durante un tiempo definido a los individuos del estudio y se observa el número de estos que presentan el resultado principal. Hasta aquí, igual que en cualquier ensayo clínico aleatorizado, controlado por placebo y doble ciego.

La diferencia es que en el caso de las vacunas se estimará el riesgo relativo (RR) de reducción de la incidencia de infección. El riesgo relativo mide el riesgo de presentar la infección entre los vacunados y no vacunados. Si su valor es igual a 1 significa que la vacuna no protegerá puesto que el riesgo de enfermar con ella es el mismo que sin ella. Sólo en el caso de que sea inferior a 1, ello indicaría que la administración de la vacuna protege de la infección. Finalmente, la eficacia vacunal se define por la capacidad que presenta una vacuna para proporcionar protección frente a una infección en condiciones de ensayo clínico.

Eficacia media e incertidumbre de una vacuna

Veamos esto más claro con un ejemplo. Se dispone de una muestra de estudio formada por 4000 individuos y a la mitad de los pacientes se les asigna de forma aleatoria al grupo de vacuna (nv: 2000) y a la otra mitad al de placebo (np:2000). Al final del periodo de estudio, se observan 400 casos de infección, por ejemplo, 100 en el grupo de vacunados y 300 en el de placebo. En este ejemplo ficticio, el riesgo de contraer la infección sin vacuna es de 0,15 (Rsv=300/2000) mientras que, en el caso de estar vacunado, dicho riesgo se reduce a 0,050 (Rcv=100/2000). En definitiva, el riesgo relativo es de 0,33 (RR=0,05/0,15), indicando que la vacuna confiere protección y su eficacia vacunal es del 66,7% (EV=(1-0,33)*100).

Anteriormente se indicaba que un valor medio no puede definir un parámetro por sí solo. Por tanto, junto con la eficacia vacunal se debe manifestar su intervalo de confianza. La cuantificación de este intervalo es bastante más compleja, pero consiste igualmente en aumentar y disminuir el valor de la incertidumbre al valor medio del riesgo relativo (IC95%=RR*exp 1,96√((1-Rsv)/np)+((1-Rcv(/nv)]). En nuestro ejemplo, el intervalo del riesgo relativo se sitúa entre 0,414 y 0,268, de lo que se estima un valor de eficacia vacunal que estará entre el 58,6% y el 73,2%.

Eficacia de las vacunas estudiadas actualmente frente a la Covid-19

En el momento de escribir este documento se han divulgado ya resultados preliminares de vacunas de tres laboratorios: Pfizer, Moderna y Oxford. Hay que resaltar que todos ellos son simplemente comunicados de prensa, a modo de anuncio publicitario, por lo que habrá que esperar a que se presenten a la comunidad científica en el modo adecuado, mediante la publicación del correspondiente artículo en una revista biomédica revisada por pares. Hasta entonces sólo podremos realizar unos sencillos cálculos para tener una primera impresión de la eficacia de la vacuna y quedar a la espera.

Los datos aportados para la vacuna de Pfizer indican que, a los 28 días de administrar la primera dosis, se han diagnosticado 170 casos confirmados de infección de Covid-19 en las 41.135 personas a los que se administraron las dos dosis, de los cuales 162 corresponden al grupo de control y 8 al de la vacuna. De este modo, y asumiendo que la mitad de la muestra entra en cada grupo de estudio, se puede estimar un riesgo relativo de protección de 0,049 y, por tanto, una eficacia vacunal del 95% con un intervalo de confianza al 95% entre 90,0% y 97,6%.

La vacuna de Moderna ha indicado que se produjeron 95 casos de Covid-19 asintomática entre los más de 30.000 individuos que participaron en el estudio, de los cuales, 90 habían recibido placebo y otros 5, vacuna. Dado que no incluyen datos de distribución de pacientes analizados en cada grupo, se ha asumido -al igual que con la anterior- que la mitad de los pacientes estaba en cada grupo de estudio. A partir de dichos datos se estima un riesgo relativo de 0,056, por lo que la eficacia vacunal sería del 94,4% y su intervalo de confianza de entre 86,3% y 97,7%.

Finalmente, la vacuna de Oxford ha indicado que se realizaron 2 ensayos, uno con 2741 individuos a los que se dio media dosis inicial y una dosis completa posteriormente y el otro, en donde participaron 8895 pacientes, a los que se administró dos dosis completas de la vacuna. En total, se detectaron 131 casos de infección por Covid-19. Con solo estos datos facilitados, se ha realizado una simulación del número de casos de infección en cada grupo de estudio para ofrecer unos resultados finales, similares a los comunicados. De ello se desprende que en el estudio de media dosis el riesgo relativo estimado es de 0,10, con una eficacia vacunal del 90% y un intervalo de confianza del 67,3% al 96,9%, mientras que en el de dosis completas, el riesgo relativo estimado es de 0,38 con una eficacia vacunal del 62% y un intervalo de confianza entre 40,9% y 75,5%. Finalmente, estimando estos datos para el total de pacientes, independientemente del tipo de dosis administrada, se obtuvo un riesgo relativo de 0,30 con una eficacia vacunal del 70% y un intervalo de entre 55,4% y 80,2%.

En el momento de concluir este documento, se comunica que hubo un error de dosificación con la vacuna de Oxford, motivo por el cual se administró erróneamente a 2741 individuos la mitad de la dosis inicial. Por ello ellos concluyen que su eficacia global sería entonces del 90%.

Conclusiones

Es una noticia maravillosa que en un tiempo récord se hayan desarrollado varios proyectos de vacuna con resultados aparentemente prometedores. No obstante, en este momento no disponemos aún de ninguna vacuna, sólo productos en investigación. Por ello, resulta muy difícil, si no imposible, inferir conclusiones válidas a partir de notas de prensa. Especialmente cuando todo parece una carrera para mostrar al mundo que cada uno tiene la ‘mejor’ vacuna. Será imprescindible esperar a la publicación de los resultados en revistas científicas revisadas por pares.

No obstante, y a la luz de los intervalos de confianza de las eficacias vacunales comunicadas no parece que haya diferencias significativas entre las vacunas actuales para la Covid-19, por lo que no tienen sentido las manifestaciones en los medios que establecen un ranking de valor en función del valor de eficacia media, lo cual podría llevar incluso que parte de la población no quisiera vacunarse más que con la “más eficaz”, desechando las demás.

A pesar de los datos comunicados, no se puede olvidar que son de eficacia, es decir, no están establecidos en condiciones de práctica habitual sino en el seno de un rígido ensayo clínico. Lo importante es la efectividad, la cual se obtiene en las condiciones de práctica clínica habitual. Se conoce menos aún la efectividad entre los diferentes subgrupos, especialmente en personas de riesgo. Tampoco así el tiempo de protección que ofrece cada una de las vacunas y para cada subgrupo de personas.

Además, existen problemas logísticos muy importantes, especialmente con una de las vacunas, que requiere de ultracongeladores en toda la cadena de distribución. Será difícil solventar fácilmente dicho problema para localidades remotas, con una muy pequeña población, pero con gran proporción de personas de riesgo. En ese caso, el Plan de Vacunación que se espera muy en breve, deberá tomar en consideración esos problemas.

En definitiva, el desarrollo de vacunas para esta terrible pandemia es una enorme y muy feliz noticia. No obstante, aún estamos inmersos en un gran mar de dudas para garantizar una total efectividad de la vacunación y deberemos esperar a disponer de evidencias científicas para elaborar una valoración final adecuada.

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